Początki zamku lubelskiego są związane z powstaniem w XII wieku kasztelanii lubelskiej. Za czasów Kazimierza Sprawiedliwego na wzgórzu został wzniesiony gród umocniony drewniano-ziemnym wałem. W połowie XIII wieku w obrębie górnej części wzgórza wybudowano murowaną wieżę obronno-rezydencjonalną (donżon, stołp). Jest to cenny zabytek sztuki romańskiej zachowany do dzisiaj. Wieża utwierdziła lokalizację średniowiecznego założenia, ponieważ wzmacniała i zabezpieczała dostęp do siedziby kasztelana. Pełniła przede wszystkim funkcje militarne, ale stanowiła też jako schronienie w razie niebezpieczeństwa.
W XIV wieku, za panowania Kazimierza Wielkiego, wzniesiono murowany zamek otoczony murem obronnym. Najprawdopodobniej wtedy powstał też gotycki kościół zamkowy pod wezwaniem Trójcy Świętej, który pełnił funkcję kaplicy królewskiej.
Dzięki fundacji Władysława Jagiełły gotyckie wnętrza kaplicy pokryto malowidłami bizantyńsko-ruskimi. Prace ukończono w 1418 roku. Dzięki połączeniu zachodniej, gotyckiej architektury oraz wschodnich malowideł kaplica Trójcy Świętej stanowi unikatowy zabytek sztuki sakralnej w skali międzynarodowej.
W XVI wieku zamek, leżący na królewskim szlaku z Krakowa do Wilna, cieszył się zainteresowaniem Jagiellonów. Tu, pod kuratelą Jana Długosza, wychowali się synowie Kazimierza Jagiellończyka. Około 1520 roku Zygmunt Stary zapoczątkował przebudowę zamku na okazałą rezydencję królewską, zatrudniając między innymi włoskich mistrzów sprowadzonych z Krakowa. Dobudowano drugą kondygnację, przeznaczoną wyłącznie dla króla i jego dworu, oraz wzniesiono bramę wjazdową.
W 1569 roku w murach zamku obradował sejm, na którym zawarto i zaprzysiężono akt połączenia Polski i Litwy w Rzeczpospolitą Obojga Narodów, zwany unią lubelską. W tym okresie przez prawie rok na zamku przebywał król Zygmunt August wraz z dworem, przyjmując posłów sejmowych oraz poselstwa zagraniczne.
W 2. połowie XVII wieku w wyniku licznych działań wojennych i pożarów zamek popadł w ruinę. Lustracja starostwa lubelskiego z 1661 roku tak opisuje stan zamku: „ten wszystek cale zrujnowany, sumy znacznej na restauracyją potrzebuje […] przez nieprzyjaciela spalony, ostatek się zawaliło”. Potwierdzeniem rozmiaru zniszczeń jest wizerunek wzgórza zamkowego na obrazie Pożar Lublina w 1719 r. Ocalały jedynie najstarsze budowle – kaplica i donżon.
W latach 1824–1826 z inicjatywy Stanisława Staszica i według projektu Jana Stompfa na ruinach dawnego zamku wzniesiono nową budowlę w stylu neogotyku angielskiego, przeznaczoną na więzienie kryminalne Królestwa Kongresowego, włączając w obręb jego murów kaplicę i donżon. Funkcję więzienia zamek pełnił przez 128 lat.
Od 1831 do 1915 roku funkcjonowało tu więzienie carskie, przeznaczone głównie dla uczestników walk o niepodległość, między innymi powstańców styczniowych.
W latach 1918–1939 na zamku funkcjonowało więzienie karno-śledcze, w którym obok więźniów kryminalnych odbywali karę członkowie partii komunistycznej skazani za działalność przeciwko państwu polskiemu.
W czasie II wojny światowej, w latach 1939–1944, na zamku mieściło się hitlerowskie więzienie Policji Bezpieczeństwa i Służby Bezpieczeństwa w Lublinie. Łącznie osadzono w nim około 40 000 osób, głównie członków ruchu oporu. Więzienie miało charakter przejściowy, duża część skazanych trafiała do niemieckich obozów koncentracyjnych, między innymi KL Lublin (Majdanek), KL Auschwitz, KL Sachsenhausen, KL Ravensbrück, KL Dachau. 22 lipca 1944 roku, przed opuszczeniem Lublina, hitlerowcy dokonali masowego mordu około 300 więźniów zamku.
Po wyzwoleniu spod okupacji hitlerowskiej, we wrześniu 1944 roku na zamku zorganizowano polityczne więzienie karno-śledcze podległe władzom sowieckim, a następnie Urzędowi Bezpieczeństwa Publicznego. W latach 1944–1954 przetrzymywano tu około 35 000 Polaków przeciwstawiających się komunistycznemu zniewoleniu. Spośród 515 wydanych wyroków śmierci wykonano około 180.
Po likwidacji więzienia w 1954 roku i przeprowadzeniu prac remontowo-adaptacyjnych zamek przeznaczono na cele kultury. 21 lipca 1956 roku nastąpiło oficjalne otwarcie siedziby Muzeum na zamku.
